Durante la Revolución, Orozco se unió al ejército carrancista. Así, durante la estancia del grupo en la ciudad de Orizaba formó parte de la redacción del periódico La Vanguardia, a cargo del mismo ejército. El puesto de Orozco fue de ilustrador y caricaturista, bajo el liderazgo de Gerardo Murillo, Dr. Atl. En su vida, también participó en las publicaciones El Imparcial y El Hijo del Ahuizote. 

En 1916, luego de la toma de la capital por Venustiano Carranza, Orozco fue testigo de los excesos de la conquista militar y entonces se separa del movimiento. Como parte de su protesta, montó una exposición de caricaturas en contra de Carranza, la cual no fue bien recibida, y salió del país hacia California, Estados Unidos, donde trabajó como artista independiente, pintor de letreros y retocador de fotografías.

Cuando inició el movimiento muralista en 1922, Orozco regresó y se unió a David Alfaro Siqueiros, Diego Rivera, Rufino Tamayo y otros nombres destacados para dar forma al muralismo mexicano, e intervino en el proyecto de la Escuela Nacional Preparatoria, el cubo de la escalera de la Casa de los Azulejos y un muro de la Escuela Industrial de Orizaba. El muralismo fue un movimiento que perseguía retornar el arte a la dimensión de lo público y servir al nacionalismo y la causa popular. 

Orozco viajó nuevamente a Estados Unidos y en 1930 recibió una comisión con la que se generó su obra Prometeo, en la cafetería del Pomona College en Claremont, California, convirtiéndose en el primer mural pintado por un mexicano en Estados Unidos.  En 1932, también impartió clases de pintura en esta misma universidad.

Entre las obras más importantes de Orozco se encuentra su mural Katharsis en el Palacio de Bellas Artes; los frescos del Anfiteatro de la Universidad de Guadalajara; la escalera del Palacio de Gobierno de Guadalajara y el conjunto de 57 murales que se encuentran en  Museo Cabañas, espacio considerado como “la Capilla Sixtina de las Américas”. Además el Museo Cabañas tiene bajo su custodia -fruto de un convenio de comodato con el INBAL- 340 obras de Orozco desde el momento de fundación en 1983. De este conjunto de piezas, 221 son precisamente bocetos de murales.